質譜成像前沿探秘：專訪再帕爾·阿不(bù)力孜教授與賀玖明(míng)♥☆♣研究員(yuán)

近(jìn)年(nián)來(lái)，質譜成像技(jì)術(shù)（Maγ‌ss Spectrometry Imaging，MSIδ→<）在藥物(wù)研發、疾病發生(shēng)發展→γ機(jī)制(zhì)、腦(nǎo)科(kē)學、環境科(kē)Ω♠α>學等科(kē)學領域得(de)到(dào)廣泛關注與應≥€ <用(yòng)。2022年(nián)空(γβλkōng)間(jiān)組學（spatial omics）技(jì)術(shù)被《Nature》評為(wèi)最值得(de♥δ≤)期待的(de)七種榜單技(jì)術(shù)之一(yī)，而MSI技♠¥(jì)術(shù)為(wèi)空(kōng)間(jiān)組學研究δ$提供了(le)新的(de)手段和(hé)思路(l•↓☆ ù)。

近(jìn)日(rì)，分(fēn)析測試百科(kē)∏ ♣網采訪了(le)質譜成像技(jì)術(shù↔♣‌)及空(kōng)間(jiān)代謝(xiè)組學研↓πδ究專家(jiā)：中國(guó)醫(yī)學科®±☆♠(kē)學院&北(běi)京協和(hé)醫♥¥∑♠(yī)學院藥物(wù)研究所再帕爾·阿不(bù)力孜教授與賀玖明(míng)研究員(yuán)。他(tā)們介紹了(le)自(zì)主研發×¥✘的(de)敞開(kāi)式AFADESI離(lí)子(zǐ)源與AFADESI-MSI新技(jì)術(shù)，以及AFADESI搭載Orbitrap高(gāo)分(fēn)辨質譜儀在空(kōng)間(jiān)代謝(xiè)組學研究領域取得(de)的(de)一(yī)系列成果，并展望了(le)質譜≈×成像技(jì)術(shù)的(de)發展前景。

中國(guó)醫(yī)學科(kē)學院藥物(w≈​ ù)研究所

中國(guó)醫(yī)學科(kē)學院藥物(wù)研究所/中央民(Ω₩¶mín)族大(dà)學 再帕爾·阿不(bù)力孜教授和(hé)賀玖明(míng)研究員(yuán)（采訪視(shì)頻(pín)）

質譜成像前沿創新 自(zì)主産權離(lí)子(zǐ)源研制(zhì)

再帕爾教授講述：

“美(měi)國(guó)普渡大(dà)學Cooks教​ $授等人(rén)于2004年(nián)≤€✔∏在Science上(shàng)發表了(le)解吸電(diàn±¥ε)噴霧離(lí)子(zǐ)化(huà)技(jì)術‌$ (shù)（DESI），研發出在敞開(kāi)環境下(‍☆₩xià)樣品無需複雜(zá)前處理(lǐ)的(d®≠Ωe)離(lí)子(zǐ)化(huà)新技(jì)術(shù)，推動了(leΩ§"$)敞開(kāi)式離(lí)子(zǐ)化÷∑(huà)質譜及Ambient MSI技(jì)術(shù)的(dφ&‍☆e)研究與應用(yòng)途徑。”

中國(guó)醫(yī)學科(kē)學院藥物(wù)研 ↔ 究所/中央民(mín)族大(dà)學

再帕爾·阿不(bù)力孜教授 ε♦‍☆

然而，在敞開(kāi)環境下(xià)空(kōng)氣分(fēn)子(₩Ωzǐ)會(huì)影(yǐng)響離(l↑→‌‌í)子(zǐ)化(huà)效率及離(lí)子(zǐ)的(‌φde)傳輸和(hé)聚焦，最終導緻質譜檢測靈敏度降低(dī)。為(wè→λ​i)了(le)解決該問(wèn)題，2005年(nián)再帕爾≈'∞課題組與清華大(dà)學王曉浩課題組合作(zuò)↓±，經過多(duō)年(nián)努力，2011年(nián)研發出空(k‍€ōng)氣動力輔助的(de)新型敞開(kāi)式離(lí)子(zǐ)↕€化(huà)技(jì)術(shù)^[1]“Air Flow Assisted Ionization, AFAI，↑$又(yòu)稱AFADESI“ 。相(xiàng)較DE®♥SI技(jì)術(shù)，AFADESI除了(le)δ≥£靈敏度的(de)提升之外(wài)，還(hái)擴展了(le)待測樣品的(de↑×‍§)空(kōng)間(jiān)和(hé)操作(zuò)靈活性，便于大(dàφ' )尺寸生(shēng)物(wù)樣本的(de)質譜成像分(fēn)析。&®課題組于2013年(nián)在Anal Chem上(shන βng)發表了(le)“無需切割的(de)整體(tǐ)大(dà)鼠體(tǐ)內(&§'♦nèi)藥物(wù)分(fēn)析質譜成像新方法”^[2]，2018年(nián)研發出質譜成像數(shù)據處理(lǐ)軟件(↔‍jiàn)“MassImager”。2017年(nián)開(kāi)←'始與北京波譜華光科技有限公司合作(zuò)開(kāi)發工(gōng)程化•×‌(huà)的(de)AFADESI離(lí)子(zǐ)源與質譜成像裝置；并于2±≥023年(nián)成功實現(xiàn)AFADE♦±SI離(lí)子(zǐ)化(huà)技(jì)術(sh€$ù)及成像裝置的(de)成果轉化(huà)。

立足自(zì)主技(jì)術(shù)，↑$ ¶拓展應用(yòng)創新

談到(dào)這(zhè)些(xiē)年(nián)σ≥在AFADESI-MSI技(jì)術(shù)上(shàngβ≈×)取得(de)的(de)進展與成果，再帕爾教 ε₽♥授首先感謝(xiè)國(guó)家(jiā)各科(kē)研基金(jīn→λ★)和(hé)項目的(de)支持。

從(cóng)應用(yòng)層面，發展了(le)從(cóng)整體(tǐ<¥♥)動物(wù)到(dào)組織器(qì)官、Ω×組織微(wēi)區(qū)水(shuǐ)平的(de)體(tǐ)&<內(nèi)分(fēn)子(zǐ)高(gāo)靈敏、高(gāo)覆蓋的(de)₩✘<☆質譜成像新方法，其成像檢測靈敏度可(kě)達pg級别、♥‍÷分(fēn)析動态範圍達3個(gè)數(s >&hù)量級，可(kě)檢測出十多(duō)±​♥×種類、約1500個(gè)體(tǐ)內(nèi)代謝(xiè)物 ≥ ±(wù)（DOI: 10.1002/advs.201800250）∞∏^[3]；并推動空(kōng)間(jiān)分(fēn)辨代謝(xiè)組學<¥↕新方法的(de)發展^[4]。相(xiàng)關進展與成果包括：從(cóng)代謝(xi✔™∞​è)物(wù)和(hé)代謝(xiè)酶兩個(gè)層次 Ω₩Ω全面表征腫瘤代謝(xiè)改變，疾病原位标志(zhì)物(wù)的("≥$←de)發現(xiàn)^[5]；藥物(wù)體(tǐ)內(nèi)原位分(fēn)析及其藥效機(jī)制(zhì)研究^[2,4,6]；空(kōng)間(jiān)腦(nǎo)代謝(xiè)網絡^[7]；空(kōng)間(jiān)代謝(xi裩∑)組學與時(shí)空(kōng)同位素示蹤整≤ ☆合方法^[8]，并發展空(kōng)間(jiān)代謝(xi←↕φ≈è)流新方法等。

質譜成像黃(huáng)金(jīn)解決方案：AFADESI源+Orbitδ♦®¶rap高(gāo)分(fēn)辨質譜儀

賀玖明(míng)研究員(yuán)表示：A₩↓±↔FADESI源搭載Orbitrap高(gā >o)分(fēn)辨質譜儀是(shì)質譜成像技(jì)術(shù) “<"黃(huáng)金(jīn)解決方案”。

中國(guó)醫(yī)學科(kē)學院藥物(wù)研究所 賀玖明(míng)研究員(yuán)

質譜成像分(fēn)析前端沒有(yǒu)色譜分(fēn)δ<₹離(lí)，則針對(duì)分(fēn)¥©子(zǐ)量相(xiàng)近(jìn)的(de)體(tǐ)內(nèi)代謝★₹(xiè)物(wù)分(fēn)析，要(yào)求質譜具備高(gāo)質量分(®✘↕fēn)辨率，才能(néng)将更多(duō≈₽ )的(de)代謝(xiè)物(wù)區(qū)分(fēn)開(kāi)并獲得(∑☆↔de)“真實”空(kōng)間(jiān)分(fēn)布特♠☆₩征。許多(duō)代謝(xiè)物(wù)的(dσΩ©≥e)豐度不(bù)高(gāo)，AFADESI和(hé©∑•) Orbitrap中Ctrap都(dōu)有(yǒu)助于提升代謝(xiè↓λ)物(wù)的(de)檢測靈敏度。此外(wài)，AFADESI具備大¶‍↕ε(dà)成像空(kōng)間(jiān)，可(kě®λ±π)放(fàng)置8塊載玻片，加之自(zì)✔÷♥動切片識别功能(néng)和(hé)Orbitrap質¶‍∏譜儀的(de)質量軸高(gāo)穩定性，可(kě)§γ♥₽無人(rén)值守連續掃描72個(gè)樣品切片，期間(jiān)無需校(<‌xiào)正即可(kě)獲得(de)穩定可(kě)靠的(de)結果。目前，除✘∞了(le)生(shēng)物(wù)醫(yī)藥研究外(w →♠ài)，AFADESI+Orbitrap成像方案還(hái)在農(n"↔β​óng)業(yè)、環境毒理(lǐ)、食品安全、© 文(wén)物(wù)保護和(hé)新材料研發等領域得(de)≈≈•↔到(dào)了(le)應用(yòng)實踐。

藥物(wù)所實驗室，左前：維科(kē)托Aλ✔™>FADESI-10； 右後：Orbitrap Exploris^TM 120質譜儀

質譜成像技(jì)術(shù)及空(kōng)間(jiān)組學将為(wèi)€♦$新一(yī)代科(kē)學發現(xiàn)賦 ∑✔ 能(néng)

最後，再帕爾教授詳盡總結了(le)MSI技(jì)術(sδ εhù)的(de)優勢和(hé)未來(lái)發展前景:

在優勢方面，MSI技(jì)術(shù)可(kě)實現(₽↓αxiàn)從(cóng)整體(tǐ)動物(wù)到(dào)組織、組織微(≥$wēi)區(qū)、單細胞中分(fēn)子(zǐ)的(de)可(kě)視∏↔(shì)化(huà)分(fēn)析，獲取不(bùσ‌β)同分(fēn)子(zǐ)在生(shēng)物(wù)體(tǐ)內(nèi★÷)的(de)特異性分(fēn)布信息，掌握分(fēn)子(zǐ)的(de)分☆$(fēn)布特征與其功能(néng)的(de)關聯信息等，↕÷以便科(kē)研人(rén)員(yuán£ €)深層次了(le)解生(shēng)物(wù)化(huà)學過程$λ×以及參與生(shēng)理(lǐ)和(hé)病理(lǐ)過程的(de)功能π>§♦(néng)分(fēn)子(zǐ)。與此同時(s→→•<hí)，MSI技(jì)術(shù)推動空(kōng♠♥∑§)間(jiān)多(duō)組學的(de)發展，為(wèi)揭示分(₽✔φfēn)子(zǐ)在生(shēng)命活動及病變過程中的(de)作(zu₽ ≠♣ò)用(yòng)機(jī)制(zhì)，為(wèi)藥物(wù)研發、疾♦♠₽病發生(shēng)發展機(jī)制(zhì)↔✔研究和(hé)新型疾病标志(zhì)物(wù©∏→')的(de)發現(xiàn)等提供全新視(shì)€α角和(hé)新穎研究手段^[9]。

展望未來(lái)，MSI技(jì)術(shù)前景₹><廣闊。目前，發展單細胞水(shuǐ)平的(de)高(gāo)通(tōng)量 βλγ、精确識别和(hé)完整分(fēn)子(zǐ)表征的(de)質譜成像新技(j‍•©☆ì)術(shù)值得(de)期待。另外(wài)，MSI很$α♦λ(hěn)有(yǒu)可(kě)能(néng)發展成 ε≥λ為(wèi)新型的(de)分(fēn)子( ←πzǐ)病理(lǐ)診斷技(jì)術(shù)。精準醫(yī)學的(de)發展需∞£¶要(yào)多(duō)學科(kē)、多(duō→₽§£)手段的(de)交叉與融合，研發基于MSI技(jì)術(shù)π®★₽等質譜分(fēn)析手段的(de)新型臨床檢測、分(fēn£¥)子(zǐ)分(fēn)型與分(fēn)子(zǐ)診療技(jì)術(sh λù)是(shì)實現(xiàn)精準醫(yī)÷↑‍學的(de)重要(yào)途徑之一(yī)。總之，MSI技(☆‍λjì)術(shù)及其助推的(de)空(kōng)間(jiā$←→n)多(duō)組學技(jì)術(shù)↓♠•在諸多(duō)領域顯示出巨大(dà)發展前景而備受關±✔↔‍注。

人(rén)物(wù)簡介：

再帕爾·阿不(bù)力孜 教授  中央民(mí∏≠§n)族大(dà)學/中國(guó)醫(yī)學科(kē​¶)學院藥物(wù)研究所

中央民(mín)族大(dà)學原副校(xiào)長(cháng)、藥學院首$♣≤$任院長(cháng)、二級教授，“質譜成像與代謝(xi☆φ×​è)組學”國(guó)家(jiā)民(mín)委重點實驗室主任。北(b§>ěi)京協和(hé)醫(yī)學院特聘教授、藥物(wù)♦∏分(fēn)析學系主任，中國(guó)醫(yī)學科(kē)學院藥物(wù)研απ≠↑究所研究員(yuán)、博士生(shēng)導師₩♠(shī)、藥物(wù)分(fēn)析研究室主任。教育部科(♠λλkē)技(jì)委藥學與中醫(yī)藥學部₹×®≈委員(yuán)，中國(guó)分(fēn)析測試協會(huì)副理(♣©•lǐ)事(shì)長(cháng)，中國(guó)醫(yī)藥生(shēn€®☆g)物(wù)技(jì)術(shù)協會(huì)藥物(wù)分(fēn)∏σ析技(jì)術(shù)分(fēn)會(huì)副主任委員(yuán)。曾≤≠擔任中國(guó)醫(yī)學科(kē)學院&北(běi)京協和($÷hé)醫(yī)學院院校(xiào)長(cháng)助理(lǐ)、科(kē)技©€(jì)處處長(cháng)、研究生(shēng)院常務副院長(cháng)、"¶>天然藥物(wù)活性物(wù)質與功能(néng)國(guó)家(j'¶↑δiā)重點實驗室副主任。曾任國(guó)務院學位委員(yuán)會δε(huì)第七屆藥學學科(kē)評議(yì)組成員(yuán)、中國&↔(guó)物(wù)理(lǐ)學會(huì♣☆☆)質譜分(fēn)會(huì)副理(lǐ)事(shì)∞&•€長(cháng)、中國(guó)化(huà)學會(hu&Ω✘ì)質譜專委會(huì)副主任委員(yuá♣✔n)等。“新世紀百千萬人(rén)才工(gō≈↓ ng)程”國(guó)家(jiā)級人(rén)選，享受•™€∏國(guó)務院政府特殊津貼專家(jiā)，國↑<♣<(guó)家(jiā)民(mín)委領軍人(rén)才。π§曾擔任“863”計(jì)劃項目首席專家(ji✘φ ©ā)、國(guó)家(jiā)重點研發計(jì)劃項目負責人(ré✔↕÷n)，現(xiàn)主持國(guó)家(jiā)自(≥↕zì)然科(kē)學基金(jīn)國(guó)家(jiā)重大(dà)科(α≥kē)研儀器(qì)研制(zhì)項目等課題。長(cháng₽↔∏™)期從(cóng)事(shì)質譜分(fēn)析技(jì♦✘)術(shù)與方法及其在生(shēng)物(wù)醫(yī)藥領域的(d™¶γe)應用(yòng)研究。作(zuò)為(wèi)第一(yī)和(hé)通(←π♥tōng)訊作(zuò)者已發表學術(shù)論文(γ​wén)130餘篇，包括在PNAS、Advanced ScienΩφce、Analytical Chemistr©βγy、Acta Pharmaceutica Sinica B等權威₽ε或專業(yè)領域重要(yào)期刊上(shàασng)發表一(yī)批學術(shù)論文(∞<>€wén)；申請(qǐng)專利16項、獲授權專∏¶ 利12項，軟件(jiàn)著作(zuò)權2項；主編著書( ±♦¶shū)《天然産物(wù)研究方法和(h‍∏☆é)技(jì)術(shù)》。獲得(de)教育部自(zì)然科(§★≤★kē)學獎一(yī)等獎（第3完成人(rén)）；以€$第一(yī)完成人(rén)分(fēn)别獲 ₩得(de)北(běi)京市(shì)科(kē)←π技(jì)進步二等獎1項，中國(guó)分(fēn)析測試協會(h≤•φuì)科(kē)學技(jì)術(shù)獎二等獎₩σ3項、一(yī)等獎1項、特等獎1項等。

賀玖明(míng) 研究員(yuán) 中國(guó)醫(yī)φ±學科(kē)學院藥物(wù)研究所

博士，博士生(shēng)導師(shī)，藥ε✘物(wù)分(fēn)析專業(yè)；中國(‍'₽φguó)醫(yī)學科(kē)學院北(běi)京協和(hé)醫(yī)學院藥∑♣<物(wù)研究所天然藥物(wù)活性物(wù)質與功能(néng)國(g±↔∏™uó)家(jiā)重點實驗室 研究員(yuán)，主要♠☆✘(yào)研究方向：質譜成像空(kōng)間✘∑(jiān)分(fēn)辨代謝(xiè)組學新↔★®技(jì)術(shù)新方法及其生(shēng)物(¥×♥wù)醫(yī)藥應用(yòng)研究。開(kāi)發出®¥★空(kōng)氣動力輔助離(lí)子(zǐ)化(huà)及質譜成像新技(×λ→jì)術(shù)和(hé)空(kōng)間(jiān)分(fēn•Ω™γ)辨代謝(xiè)組學新方法，建立了(le)以空(kōng)間♣​α (jiān)分(fēn)辨代謝(xiè)組學技↔≠β↓(jì)術(shù)為(wèi)特色的(de)新藥代謝(xiè)研究平台₩∏♥↕。近(jìn)5年(nián)，發表了(le)‍§>©包括Nat. Commun., Adv. Sci., P‍​✔±NAS，APSB，JPA，Theranosticsε£δ∏，CCL，Anal. Chem.等Q1區(qū)論文(‍ wén)10餘篇。曾獲 2010 年(nián↔₽)北(běi)京市(shì)科(kē)學技(←® ®jì)術(shù)獎二等獎（2）、CAIA2019 特等獎（2）。國↔£÷(guó)家(jiā)藥品監督管理(lǐ)局創新藥物(w✔φ<★ù)安全與評價重點實驗室學委委員(yuán)；擔任《藥學學報(bào)》、A  ✘✔cta Pharm Sin B、J Pharm Anal青σ λ₩年(nián)編委，Molecules、TMR Modern Herbal M&÷→edicine和(hé)《藥學研究》編委；中國(guó)醫(yī)藥生(shē'•>ng)物(wù)技(jì)術(shù)協會(huì)藥物(wù)分(fλ§₽★ēn)析技(jì)術(shù)分(fēn)會(huì≤£ $)常務委員(yuán)，中國(guó)質譜學會(± huì)常務委員(yuán)。

參考文(wén)獻：

[1] He J, Tang F, Luo ₩★Z, Chen Y, Xu J, Zhang R, Wang X, Ablizβλ Z. Air flow assisted ioniza¶✘ ♣tion for remote sampling of ambien ∞₽γt mass spectrometry and its a→&↔pplication. Rapid Communicat↑€ions in Mass Spectrometry, 2011, 2₽γ5: 843-850.

[2]  Luo Z, He J, Chen Y, He J, G↑✔β↕ong T, Tang F, Wang X, Zhang÷€↓ R, Huang L, Zhang L, Lv H, Ma S‌∏, Fu Z, Chen X, Yu S, Abliz✔π Z. Air Flow-Assisted Ionizat∑∑₩ion Imaging Mass Spectro♠'÷metry Method for Easy Whole-Body Mγ§≤&olecular Imaging under Ambient Con€φditions. Analytical Chemistry, 201Ω©3, 85: 2977-2982.

[3]  He J, Sun C, Li T​Ω, Luo Z, Huang L, Son←•→ g X, Li X, Abliz Z. A Se± →nsitive and Wide Covera¥§γ₩ge Ambient Mass Spectrometry Imaging M↑‍Ωethod for Functional M>" ∏etabolites Based Molecular Hi> stology. Advanced Science<≠, 2018, 5.

[4]  Jingjing He, Zhigang Luo,★​ Lan Huang, Jiuming He, Yi Chen,&α Xianfang Rong, Shaobo Jia, Fei T♣β£✘ang, Xiaohao Wang, Ruiping Zh→∏ ang, Jianjun Zhang, Jiangong Shi, Zep§∞"↔er Abliz. Ambient Mass Spectrometry Im ₽aging Metabolomics Method Provides No€↓←vel Insights into the Action Mec∑£↓∞hanism of Drug Candid₹"ates. Anal Chem, 2015, 8®₹∏↑7(10): 5372-5379.

[5]  Chenglong Sun, Tiega→$→∏ng Li, Xiaowei Song, Luojiao Huang, β¶πQingce Zang, Jing Xu, Nan¥↑"ε Bi, Guanggen Jiao, Yanze♦ ☆↔ng Hao, Yanhua Chen, Ruiping Zhang,ε≠φλ Zhigang Luo, Xin Li, Luhua Wang, Zh→ε §onghua Wang, Yongmei Song, Jiu‍<ming He and Zeper Ablizε♠₩‌，Spatially resolved metabolomics ←σ€§to discover tumor-associated metabolic₽∏§ alterations，Proceedings of the National Academy &σof Sciences of the United States of Am•≤≥erica，PNAS，2019，116 (1)，52-57.

[6]  Xiaowei Song，Qingce Zang，Jin Zhang，Shanshan Gao, Kailu Zheng, Yan Li, Zepe↑α™r Abliz, and Jiuming He，Metabolic Perturbation Scor↕•e-Based Mass Spectrom♣>&®etry Imaging Spatially Re≤≠solves a Functional Metabolic Respon★₽₹☆se，Anal. Chem. 2023, 95, 17, 6775–6784.

[7]  Xuechao Pang, Shanshan εφ±Gao, Man Ga, Jin Zhang, Zhigang Luo₹β↓, Yanhua Chen, Ruiping Zhang, Jiumπ>₽≥ing He, Zeper Abliz, Mapping meta↓© bolic networks in the brain by usi↑βng ambient mass spectrome✘♠≠✔try imaging and metaγ♣®bolomics, Analytical Chemistry, 2021，93, 6746−6754.

[8] Bo Jin, Xuechao Pang, Qingce Z>✔ang, Man Ga, Jing Xu₩↕←♥, Zhigang Luo, Ruiping Zhang, Jiangong ©<↔Shi, Jiuming He, Zeper Abliz, Spati•→otemporally resolved metabolomics an​☆ε∞d isotope tracing reveal CNS drug₽$< targets, Acta Pharmaceutica Sinicδ₩&¶a B, 2023, 13(4), 1699-1710.

[9]再帕爾·阿不(bù)力孜. 質譜分(fēn)子(zǐ)成像技(jì)術(shù)與應用(yòng)進展<★↓☆. 分(fēn)析測試學報(bào), 2022, 41: 1335-1344.